阴性艾滋病 【较真】“HIV抗体阴性”艾滋病 意味着什么?需要担心吗?

2019-01-08 - 艾滋病

11月27日,北京协和医院呼吸内科、感染内科及病理科近日在《临床呼吸杂志》(Clinical Respiratory Journal)发表了一例病例报告[1],报道了一例HIV抗体检测阴性、合并原发性肺卡波济肉瘤患者的艾滋病病例,引起了较大关注。

该例患者是世界首例被报道的成人HIV抗体阴性艾滋病合并肺卡波西肉瘤(KS)病例。同时也是当时国内首例,世界第26例HIV抗体阴性、HIV核酸检测阳性诊断的艾滋病患者。

阴性艾滋病

这例艾滋病病例有什么特殊?为什么会引起关注?

探讨这个病例,首先要回顾一下HIV检测方法。目前检测HIV的方法有上百种,大体可以分为抗体检测和病毒检测两大类。HIV抗体检测是常见的艾滋病筛查手段,分2个步骤,即初筛实验和确证实验。

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1、目前临床通用的初筛检测方法有酶联免疫吸附试验(ELISA)。ELISA方法有一定的灵敏度,且操作简单、快速,适合对大量样品的检测。可用作ELISA测定的标本十分广泛,体液(如血清)、分泌物(唾液)和排泄物(如尿液、粪便)等均可用作标本。

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2、确证实验目前最常用的是蛋白印迹法(WB),是HIV检测的金标准。其特异性较高,但技术复杂,操作时间较长。

不过,HIV抗体一般在感染后3-6周产生,也就是说通常是在感染后4周HIV抗体才能够被检测出来,因此仅检测抗体的初筛实验具有一定检测窗口期。但目前初筛试剂已经发展到第四代检测试剂,采用的是抗原抗体联合检测法,可同时检测血清中的HIV抗体和P24抗原,使检测窗口期大幅提前,感染4周后的检测准确率高达99%以上。

总结一下,HIV抗体检测为常见的艾滋病筛查手段,阳性一般意味着感染,阴性则代表未感染。

协和接诊的这名患者是一位 46 岁男性,2011年他突然出现咽痛,但无咳嗽发烧扁桃体肿胀等其他症状。于是在医院就诊,血常规和CT检查发现白细胞有轻微降低,为 2.0×10^9 / L。予以口服抗生素抗感染治疗1 月。

但患者持续咯血、双肺病变、白细胞减少,肺部感染持续且抗生素无效。医院遂行CT引导下的细针穿刺,诊断成纤维组织,出血肉芽改变。肺部恶性肿瘤排除。治疗一个月后未见好转,患者持续咯血,于是来到北京协和医院呼吸内科就诊。入院检查HIV初筛试验可疑阳性,但蛋白印迹试验为阴性。

该患者抗体初筛实验持续阴性或可疑,于是感染科对患者行CD4 T细胞计数和病毒载量检测。CD4 T细胞也称辅助T细胞,是人体免疫系统的指挥官,CD4 T细胞也是HIV的主要感染靶细胞。

正常人CD4 T细胞计数在500个/微升以上,而该患者仅为6个/微升。在高度疑似HIV感染后,感染科对患者进行检测病毒载量检测,这一检测指标反映了单位外周血中复制HIV的数量,它和CD4 T细胞检测相辅相成,一个反应病毒指标,一个反应人体免疫指标。

该患者HIV病毒载量为42969 拷贝/毫升,因此可明确判断HIV感染。行肺部穿刺活检后,根据镜下典型表现,病理确诊为肺部病变为卡波西肉瘤(KS),由此诊断为HIV抗体阴性艾滋病伴肺KS。该中年男子接受抗感染治疗和抗肉瘤化疗,但出现呼吸衰竭,于确诊后数日死亡。

HIV抗体阴性艾滋病极为罕见,且一般都病程凶险,预后极差。那么为什么会出现HIV抗体阴性的艾滋病呢?

其具体机制尚不清楚,目前有两种猜测。

第一是认为所感染的病毒发生减毒,因此复制功能不完全,但诸多文献指出,HIV抗体阴性的艾滋病患者的RNA或整合DNA的gag, pol, and env genes不存在大量基因突变或删除,检测病毒储仓库的金标准VOA实验可以从患者细胞中释放出复制全能型病毒。同时,患者临床疾病进展的凶险程度和较差预后亦支持HIV并无发生减毒。

第二种猜测则认为自身的免疫系统在HIV感染前即有一定缺陷。由于该类患者一般都无法在基于检测抗体的初筛实验中显示HIV阳性,由此,有学者认为该类患者本身具有原发性的体液免疫缺陷,如通常易变免疫缺陷(CVID)及其前驱疾病,使针对HIV膜蛋白抗体无法产生,或产生缓慢,但目前尚无临床证据支持该假说。

该病人依然有CMV(巨细胞病毒)和EBV抗体存在,因此,这一猜想似乎不能解释本病例的病情。

除此以外,也有相关研究发现部分患者具有HLA基因型HLA-B*5802,其与削弱的CD8应答相关。CD8细胞所形成的细胞毒性T细胞(CTL)是人体HIV感染以后的主要抗病毒免疫机制,研究发现,部分HIV抗体阴性的艾滋病患者的CD8对HIV完全不应答,或者应答微弱,这可能与患者CD8功能、抗原提呈功能,都具有一定关系。

由于CD8不能有效抗病毒,患者疾病进展迅猛,CD4细胞被大量耗竭,患者可能在感染前期产生过HIV抗体,但由于帮助B细胞和抗体分化成熟的CD4 Tfh细胞消耗殆尽,因此,在检测时无法检测出HIV抗体。

但是,这一假说很难通过实验和临床研究进行验证。在笔者与原文通信作者协和医院感染内科主任李太生教授交流后,李教授认为本病例还有第三种可能,就是该患者在感染HIV前即发生了原发性CD4 T细胞免疫缺陷(ICL, Idiopathic CD4 Lymphocytopenia, 临床表现为原发性CD4计数

其临床表现与艾滋病相似,即出现各种机会性感染。而如前所述,CD4细胞低或功能不良会使B细胞及抗体分化发生障碍,从而不能有效产生HIV抗体。但总而言之,HIV抗体阴性的艾滋病的机制依然不明确。

本则病例给初筛实验的准确性带来了新的问题,即如何检测抗体阴性的HIV感染。

首先,虽然HIV抗体阴性的艾滋病已经被报道了26例,但笔者认为该病例仍然属于较特殊情况,并不具有普遍性。2014年美国疾控中心推出了HIV RNA检测Aptima,该方法不仅使检测窗口期提前到感染后11天,也为解决HIV抗体阴性艾滋病的诊断难题提供了重要的方法。

该方法的推广更有利于解决术前诊断,也能有力缓解部分恐艾患者的精神心理压力。此外,在尚无HIV RNA检测的情况下,对高度疑似病例开展病毒载量检测也具有一定诊断意义。根据中国《艾滋病诊疗指南第三版(2015版)》,病毒载量测定的临床意义包括预测疾病进程、提供开始抗病毒治疗依据、评估治疗效果、指导治疗方案调整,也可作为HIV感染早期诊断的参考指标。

那么有人可能会问,抗体阴性,还用不用加做HIV核酸检测?

笔者的答案是没有必要。如前所述,目前四代试剂盒既检测HIV抗原又检测抗体,感染4周后的检测准确率高达99%以上。

注:病毒载量检测是直接检测HIV-1 RNA的艾滋病检测方法,分为定性检测和定量检测两种,定性检测被称为艾滋病核酸检测,就是通常所说的HIV定性核酸检测,通常使用PCR或RT-PCR技术。定量检测被称为病毒载量检测,检测的是HIV-1病毒的拷贝数量多少。

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